I progressi della scienza dovrebbero essere patrimonio dell’intera popolazione. Purtroppo, spesso il linguaggio squisitamente tecnico e gli argomenti trattati rendono ostico l’accesso al pubblico “non addetto ai lavori”.
Con questa rubrica settimanale ci prefiggiamo di portare una piccolissima porzione di notizie scientifiche di recente pubblicazione alla portata di tutti, grazie agli elaborati di giovani ricercatori, che operano in seno all’Università di Torino e sono quotidianamente impegnati nella lotta alla patologia oncologica.
Silvia Novello Professore Associato di Oncologia Medica Presso il Dipartimento di Oncologia
Università di Torino
PAOLO BIRONZO: Immunoterapia e tumori solidi, the best is yet to come
Nuove promettenti combinazioni nel melanoma maligno.
Larkin J et al. “Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma”. N Engl J Med 2015 Jul;1(4):433-40.
A partire dalla storica copertina di Science che la definiva “breakthrough of the year” nel dicembre 2013 (http://science.sciencemag.org/content/342/6165), l’immunoterapia ha iniziato a cambiare lo scenario terapeutico di molte patologie oncologiche, trasformandosi rapidamente da promessa a realtà per un numero sempre crescente di pazienti. L’avvento delle novità in medicina porta, insieme a nuove (possibili) certezze, anche innumerevoli e stimolanti domande.
Il sistema immunitario, il più potente ed adattabile meccanismo di difesa del nostro organismo, è in grado di opporsi ad una miriade di possibili invasori (siano essi patogeni esterni, come virus e batteri, o nemici interni, come le cellule degenerate tumorali) regolando finemente la risposta immunitaria, così da evitare, al contempo, pericolose reazioni autoimmuni. Il sistema immunitario consta di 2 parti: un sistema “innato”, in grado di innescare una risposta rapida, ma non mirata e un sistema “adattativo”, caratterizzato da una risposta lenta, ma più specifica, in quanto calibrata su un antigene (Ag). La maturazione delle cellule effettrici del sistema adattivo è un processo che avviene grazie all’interazione con cellule specifiche presenti all’interno dei linfonodi (cosiddette APC) ed è regolata dal legame con recettori espressi sulla membrana cellulare e in grado di inibire o stimolare la differenziazione della cellula immunitaria stessa.
Le cellule tumorali, avendo perso alcune delle caratteristiche della cellula sana di origine, sono in grado di crescere in modo incontrollato e sopravvivere anche in presenza di segnali opposti da parte dell’ambiente circostante. Tale trasformazione si fonda sull’accumulo di mutazioni nel codice genetico della cellula stessa, mutazioni che possono essere favorite dall’esposizione a cancerogeni o dalla presenza di alcuni virus. La cellula tumorale viene pertanto ad essere un intruso contro cui il sistema immunitario crea una risposta atta a rimuovere questi pericolosi gruppi (cloni) cellulari mutati. In alcuni casi la cellula tumorale sfugge a questo controllo e, moltiplicandosi, porta allo sviluppo del tumore clinicamente evidente.
Lo studio di questi meccanismi di “fuga” ha permesso di individuare alcuni “interruttori” a livello della membrana delle cellule tumorali e delle cellule immunitarie in grado di modulare l’attivazione o la quiescenza del sistema immunitario stesso. Tra questi sistemi, i due ad oggi più noti e sfruttati dal punto di vista clinico sono il sistema CTLA-4 ed il sistema PD-1/PD-L1. Il primo è un recettore che, quando attivato dal legame con le APC, inibisce i linfociti T a livello linfonodale, bloccandoli prima che essi possano maturare per poi migrare a livello del tumore per combatterlo (Fig.1). PD-1 è anch’esso un recettore inibente il linfocita T; a differenza di CTLA-4, le sue molecole partner (PD-L1 e PD-L2) sono espresse dalle cellule immunitarie all’interno dell’ambiente tumorale e dalle cellule tumorali stesse pertanto la sua attivazione “spegne” il linfocita, che ha già raggiunto il tumore (Fig.2). Lo sviluppo di farmaci “intelligenti” in grado di agire su queste vie ha permesso di ottenere risultati incoraggianti in alcune patologie tumorali, grazie alla possibilità di rimuovere farmacologicamente questo freno imposto al sistema immunitario. Il battistrada, in questo senso, è stato ipilimumab (un anticorpo monoclonale diretto contro CTLA-4) nella terapia del melanoma maligno.
Lo studio di fase III condotto da Larkin e colleghi e pubblicato sul New England Journal of Medicine nel maggio dello scorso anno ha confrontato proprio la terapia con ipilimumab (considerato oggi uno dei trattamenti standard per il melanoma maligno) con nivolumab (anticorpo monoclonale diretto contro PD-1) o una loro combinazione, nel trattamento di pazienti affetti da melanoma cutaneo maligno avanzato, cioè non operabile, e mai sottoposti ad alcun trattamento oncologico. Gli sperimentatori hanno randomizzato 945 pazienti nei tre bracci di trattamento. Obiettivi principali erano l’intervallo libero da progressione (Progression Free Survival, PFS) e la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS). Il lavoro pubblicato riporta esclusivamente i dati relativi alla PFS in quanto il tempo di osservazione non risultava essere ancora sufficiente per analizzare l’OS. La PFS è risultata statisticamente superiore nei 2 gruppi sottoposti a trattamento con PD-1 inibitore (11.5 mesi per la combinazione vs 6.9 mesi per nivolumab da solo vs 2.9 mesi per il solo ipilimumab). La combinazione di farmaci sembrava superiore al solo nivolumab specialmente nei pazienti il cui tumore non esprimeva PD-L1 alla valutazione in laboratorio, mentre nei restanti pazienti tale differenza era meno evidente; occorre però sottolineare che lo studio non era stato statisticamente disegnato per rispondere a questo quesito e quindi il dato non può essere considerato definitivo. Inoltre, alla possibile migliore attività della combinazione dei due farmaci, va ad associarsi, purtroppo, una maggiore frequenza e gravità degli effetti collaterali, tanto che più di un terzo dei pazienti è stato costretto ad abbandonare lo studio proprio per tossicità da trattamento. Questi dati sicuramente confermano l’efficacia dell’immunoterapia in una patologia come il melanoma maligno, che fino a pochi anni fa era orfana da trattamenti efficaci e che oggi vede fiorire numerose opportunità terapeutiche, dalle terapie a bersaglio molecolare all’immunoterapia.
Inoltre, risultati di questo tipo potranno illuminare la strada per altre patologie dove l’immunoterapia con anticorpi monoclonali sta diventando una realtà proprio sulla scia dei successi raggiunti con i melanomi.
Dopo i buoni risultati dei farmaci anti-PD-1 ottenuti in seconda linea nel tumore del polmone non a piccole cellule, i ricercatori stanno valutando questi farmaci sia in associazione ad altre molecole che come trattamento di prima linea. Di recente anche i tumori del rene hanno trovato nel sistema PD-1/PD-L1 un valido bersaglio per la terapia e risultati promettenti sono stati raggiunti in alcune sottopopolazioni di pazienti affetti da carcinoma del colon-retto e da tumore del rinofaringe, mentre grandi speranze sono riposte negli studi che stanno valutando questi farmaci nei tumori della vescica e del fegato.
Occorre però, tra le tante luci, evidenziare alcune ombre. Per prima cosa è assolutamente di primaria importanza identificare uno o più marcatori in grado di predire quali sono i pazienti che possono trarre o meno beneficio da questi farmaci (da soli o addirittura in combinazione) e, a questo riguardo, la valutazione dell’espressione di PD-L1 lascia molti degli addetti ai lavori assai perplessi, visti i dati contrastanti emersi dagli studi condotti fino ad ora. Non è infatti raro evidenziare importanti benefici dai farmaci diretti contro il sistema PD-1/PD-L1 anche in pazienti che non esprimono tale marcatore sulle cellule tumorali. Una strada promettente sembra essere la valutazione del carico mutazionale del tumore, ossia una misurazione di quanti danni al DNA presenta la cellula tumorale. Non sarebbe infatti casuale l’evidenza di una maggiore di attività di questi farmaci nelle neoplasie che riconoscono quali fattori eziologici agenti in grado di causare numerosi danni al DNA (fumo di tabacco, raggi UV, virus di Epstein-Barr) o difetti nei meccanismi cellulari volti alla riparazione dei danni stessi (instabilità dei microsatelliti, per esempio).
Secondo punto, non meno importante, riguarda la durata di questi trattamenti. Mentre la terapia con ipilimumab nel melanoma avanzato richiede quattro somministrazioni, non sappiamo ancora, se e quando possa essere sospeso un trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 in pazienti che ne stiano beneficiando. Gli studi finora condotti prevedevano l’utilizzo del farmaco fino a progressione e/o perdita del beneficio clinico oppure intolleranza o tossicità inaccettabile. Ora che ci troviamo di fronte a farmaci che possono funzionare molto a lungo e con un buon profilo di tossicità, la domanda su quanto sia necessario continuare questi trattamenti diventerà sempre più scottante sia per quanto concerne eventuali effetti collaterali a lungo termine (attualmente poco noti), sia per quanto riguarda l’impatto economico di questi terapie.
Per concludere, l’immunoterapia sta effettivamente cambiando il nostro approccio ad alcune malattie oncologiche. Di fronte a risultati sorprendenti e insperati fino a qualche anno fa in patologie gravi come il melanoma maligno o i tumori del polmone, occorre affiancare all’entusiasmo la coscienza che ad oggi conosciamo ancora poco dell’interazione tumore-sistema immunitario e solo uno studio continuo ed appassionato di tale relazione potrà negli anni permetterci di affrontare con armi sempre più efficaci la battaglia contro il cancro.
Glossario:
1) Mutazione genetica: ogni cambiamento ereditabile del materiale genetico causato da agenti esterni ( ad esempio raggi ultravioletti, fumo di sigaretta etc) o dal caso;
2) Gene oncosoppressore: è un gene che codifica proteine, che mediano segnali negativi per la crescita cellulare e proteggono la cellula stessa dall’accumularsi di mutazioni
3) Allele: una delle forme alternative che il gene può assumere nello stesso sito cromosomico
4) Sindrome di Li-Fraumeni: sindrome rara in cui il gene TP53 ha solo un allele funzionante. E’ caratterizzata da una maggiore suscettibilità a sviluppare diversi tumori indipendenti, in svariati tessuti, in una età relativamente precoce (giovani adulti)
5) Retrogene: gene che è stato trascritto a partire dall’RNA
6) Studio randomizzato: studio clinico che prevede che l’assegnazione dei pazienti ai vari gruppi da esaminare avvenga con metodo casuale (random)
7) Incidenza: misura della frequenza di una patologia, intesa come nuovi casi osservati in un dato periodo di tempo
8) Mutazione germinale: mutazione presente negli spermatozoi o nella cellula uovo di un individuo e che può essere trasmessa alla prole
9) Genoma: la totalità del DNA contenuto in una cellula di un organismo
10) Sindromi autosomiche dominanti: malattie genetiche causate da una forma dominante di un gene difettoso. Questo tipo di malattia è caratterizzato dal fatto che basta una singola copia del gene difettoso per far sì che essa si esprima
11) Sindromi autosomiche recessive: malattie genetiche causate da una forma recessiva di un gene difettoso. Questo tipo di malattia è caratterizzata del fatto che è necessaria una coppia di geni difettosi per far sì che essa si esprima
12) Gene oncosoppressore: un gene che codifica per prodotti che agiscono negativamente sulla progressione del ciclo cellulare, proteggendo in tal modo la cellula dall’accumulo di mutazioni potenzialmente tumorali.
13) Antigene: sostanza in grado di essere riconosciuta dal sistema immunitario.
14) Linfonodi: organi periferici situati lungo il decorso dei vasi linfatici; all’interno di essi si sviluppa la risposta immunitaria adattativa, ossia avviene la maturazione dei linfociti T e B in seguito all’interazione con le APC.
15) APC: “Antigen Presenting Cells”, cellule immunitarie che attraverso l’esposizione di antigeni sono in grado di portare a maturazione i linfociti.
16) Mutazioni: ogni cambiamento ereditabile del materiale genetico causato da agenti esterni (ad esempio raggi ultravioletti, fumo di sigaretta, etc) o dal caso.
17) Linfociti T: popolazione di leucociti protagonisti della risposta immunitaria cellulo-mediata; essi sono caratterizzati dalla presenza sulla superficie cellulare di un recettore specifico, il T-cell receptor (TCR).
18) Recettore: molecola, solitamente proteica, in grado di legare un’altra molecola (ligando) così da attivare o disattivare un segnale a livello cellulare
19) Anticorpo monoclonale: anticorpi generati da un solo clone cellulare immunitario e diretti con bersaglio antigenico specifico; essi possono essere utilizzati a scopo diagnostico o terapeutico.
20) Fase III: fase di sviluppo clinico di un farmaco nel quale viene valutata l’efficacia del farmaco stesso; è preceduta, solitamente, dalla fase I (che valuta la sicurezza e la tollerabilità della molecola) e dalla fase II (che valuta l’attività del farmaco).
21) Randomizzato: procedura attraverso la quale i partecipanti ad uno studio ricevono trattamenti assegnati in base al caso (random).
22) PFS (Progression Free Survival): è una misura dell’attività di un farmaco; essa misura il tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e la prima evidenza di crescita della malattia tumorale.
23) OS (Overall Survival): è una misura di efficacia del trattamento; essa misura il tempo intercorso tra la diagnosi di malattia o l’inizio del trattamento e la morte (per ogni causa).
24) Terapie a bersaglio molecolare: trattamenti nei quali viene utilizzato un farmaco diretto con un particolare bersaglio espresso dalla cellula tumorale; nel melanoma maligno, per esempio, vengono utilizzati inibitori di BRAF e MEK nei pazienti che presentino particolari mutazioni a livello del gene BRAF.
Link per scaricare paper originale:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504030
In allegato il curriculum del Dott. Bironzo: CV Paolo Bironzo